文獻(xiàn)：脂質(zhì)納米顆粒 (LNP) 化學(xué)特性可賦予肝臟內(nèi)*的體內(nèi)RNA 遞送命運(yùn)，從而改變癌癥模型的*結(jié)果

鏈接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.molpharmaceut.2c00442

作者：林賽·T·約翰遜張迪周克進(jìn)李桑明劉帥肖恩·A·迪利亞德盧卡斯·法比亞克蘇曼塔·查特吉林玉軒丹尼爾·J·西格瓦特*

節(jié)選：

在用于 RNA 遞送的脂質(zhì)納米顆粒 (LNP) 領(lǐng)域，人們主要關(guān)注器官水平的遞送，因?yàn)檫@可以掩蓋對(duì)*應(yīng)用而言可能產(chǎn)生的細(xì)胞水平效應(yīng)。本文，我們研究了一對(duì)具有相似物理特性的 LNP，并發(fā)現(xiàn)可電離氨基脂質(zhì)的化學(xué)性質(zhì)如何控制內(nèi)源性 LNP 特性，從而影響肝臟中的細(xì)胞攝取并改變肝癌模型中的*結(jié)果。雖然大多數(shù) LNP 在靜脈注射后會(huì)在肝臟中積聚（這表明肝臟遞送很簡(jiǎn)單），但在比較兩種相似的 LNP 制劑（5A2-SC8 和 3A5-SC14 LNP）時(shí)，我們觀察到一種意外的行為，這導(dǎo)致器官內(nèi) RNA 遞送的不同。盡管兩種 LNP 都具有相似的物理特性、體外沉默基因表達(dá)的能力、在肝臟內(nèi)的強(qiáng)積聚性以及共同的 pKa 6.5 ，但只有 5A2-SC8 LNP 能夠?qū)?RNA 功能性地遞送至肝細(xì)胞。攜帶FVII siRNA（siFVII）的5A2-SC8 LNPs使因子VII (FVII) 活性降低87%，而攜帶siFVII的3A5-SC14 LNPs在0.5 mg/kg劑量下產(chǎn)生的基線FVII活性水平與未處理對(duì)照組相當(dāng)。蛋白電暈分析表明，5A2-SC8 LNPs可結(jié)合載脂蛋白E (ApoE)，后者可驅(qū)動(dòng)肝細(xì)胞中LDL-R受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用。相反，3A5-SC14 LNPs表面富含白蛋白，但缺乏ApoE，這可能導(dǎo)致庫普弗細(xì)胞遞送和肝細(xì)胞脫靶。在與肝細(xì)胞相關(guān)的侵襲性MYC驅(qū)動(dòng)的肝癌模型中，攜帶let-7g miRNA的5A2-SC8 LNPs能夠顯著延長(zhǎng)生存期至121天。由于疾病靶點(diǎn)以器官和細(xì)胞特異性的方式存在，RNA LNP 療法的臨床開發(fā)需要更好地理解 LNP 在器官內(nèi)的細(xì)胞趨向性。我們的研究結(jié)果表明，了解 RNA 遞送的細(xì)胞定位，并在選擇納米顆粒時(shí)納入除生化和物理特性之外的更多檢查點(diǎn)至關(guān)重要，因?yàn)?LNP 化學(xué)成分的微小變化都可能對(duì) LNP 的生物命運(yùn)和*結(jié)果產(chǎn)生影響。

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