可控氘標(biāo)記對(duì)研究N-烷基類(lèi)藥物的代謝動(dòng)力學(xué)、新藥發(fā)展的意義

利于半導(dǎo)體光生電子-空穴氧化還原中心協(xié)同激活氘標(biāo)記的水和醇，并以此為綠色、安全的組合型“烷基化”試劑，實(shí)現(xiàn)了胺類(lèi)藥物相關(guān)分子溫和、可控的N-位氘代烷基化反應(yīng)。得益于水和醇協(xié)同激活機(jī)制，通過(guò)調(diào)節(jié)同位素標(biāo)記水和烷基醇的組合模式，實(shí)現(xiàn)了藥物N-烷基位點(diǎn)氘原子個(gè)數(shù)**控制，從而合成具N-CH3, -CDH2, -CD2H, -CD3和  -13CH3等多種同位素標(biāo)記N-烷基類(lèi)藥物。該策略具有條件溫和、產(chǎn)率高（高達(dá)96%）、氘代率高（多數(shù)>95%），易規(guī)�；�制備，官能團(tuán)廣譜兼容且同位素標(biāo)記可控等特性。

穩(wěn)定同位素標(biāo)記在合成化學(xué)，質(zhì)譜分析和生命科學(xué)等領(lǐng)域都具有重要的用途。對(duì)于穩(wěn)定同位素氘標(biāo)記**而言，由于C-D鍵相比于C-H鍵更加穩(wěn)定，氘代**在生物體內(nèi)由代謝酶，如細(xì)胞色素P450(CYP) 、單胺氧化酶(MAO)和醛氧化酶(AO) 等所催化的代謝過(guò)程可能會(huì)大幅減慢或者中止，影響**吸收、分布、代謝、排泄等特性，從而帶來(lái)許多臨床益處，例如延長(zhǎng)**半衰期、降低代謝負(fù)擔(dān)、減低藥物副作用等。

目前，市場(chǎng)上超50%的暢銷(xiāo)藥中含有N-烷基結(jié)構(gòu)，因此實(shí)現(xiàn)N-烷基位點(diǎn)藥物、可控氘標(biāo)記對(duì)研究N-烷基類(lèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)、新藥發(fā)展等具有重要意義。

目胺類(lèi)化合物N-位引入氘甲基的傳統(tǒng)方法主要依賴于使用劇毒的CD3I或條件苛刻的N-CO2R/LiAlD4還原法。上述兩類(lèi)氘代試劑價(jià)格昂貴、運(yùn)輸和存儲(chǔ)的危險(xiǎn)性很高、使用過(guò)程中氘標(biāo)記個(gè)數(shù)無(wú)法控制等。因此，急需發(fā)展綠色、溫和、可控的氘標(biāo)記策略制備N-烷基類(lèi)氘代**。

水分解制氫技術(shù)日趨成熟，但與傳統(tǒng)化石能源制氫技術(shù)相比成本尚不具備優(yōu)勢(shì)。發(fā)展水分解制氫與原位用氫技術(shù)，提高輸出端產(chǎn)品附加值是解決上述問(wèn)題的思路之一。近年，蘇陳良教授課題組聚焦光（電）催化水分解技術(shù)催化調(diào)控與應(yīng)用研究，基于水分解技術(shù)提出并實(shí)現(xiàn)了以重水為氘源的轉(zhuǎn)移氘化反應(yīng)，制備了一系列高附加值化學(xué)品及醫(yī)藥活性分子:如基于重水裂解技術(shù)的碳鹵鍵光催化可控氘代（Nat. Commun.，2018, 9, 80; Sci. China. Chem. 2020, 386）、高晶度碳化氮光催化烯烴、炔烴高選擇性氘代（Adv. Sci. 2019, 1801403）、電化學(xué)窗口指導(dǎo)的電催化惰性碳溴鍵選擇性氘代（Sci. Bull. 2020, j.scib.2020.09.016）等�；�于上述基礎(chǔ)，針對(duì)N-烷基類(lèi)氘代**可控制備瓶頸問(wèn)題，以具有合適氧化還原窗口（對(duì)比SCE約+1.2 V到 -1.5 V）的高晶度碳化氮為半導(dǎo)體光催化材料，利用光生空穴的強(qiáng)氧化能力氧化醇（或氘標(biāo)記醇）使生成醛，并與胺縮合轉(zhuǎn)化為亞胺中間體，利用光生電子還原質(zhì)子提供還原氫[H]/[D]（被助催化劑鈀所穩(wěn)定）用于還原亞胺，制得氘標(biāo)記的N-烷基類(lèi)化學(xué)品和**。通過(guò)調(diào)節(jié)氘代水和烷基醇的組合實(shí)現(xiàn)了在胺類(lèi)化合物N-位點(diǎn)可控引入-CH3, -CDH2, -CD2H, -CD3, 和 -13CH3官能團(tuán)，從而**合成穩(wěn)定同位素標(biāo)記可控的N-烷基**。

圖一：**氘標(biāo)記N-烷基類(lèi)**；b）以氘標(biāo)記甲醇和水為“組合型甲基化試劑”的半導(dǎo)體光催化機(jī)理；3）伯胺、仲胺N-甲基化產(chǎn)物氘標(biāo)記個(gè)數(shù)**控制策略。

利用傳統(tǒng)方法，目前已有多款N-烷基氘代**開(kāi)發(fā)出來(lái)，部分已經(jīng)進(jìn)入臨床階段（圖1a）�；�于光催化水分解技術(shù)，在此提出以氘標(biāo)記水和甲醇為新型組合型烷基化試劑，從而替代氘烷基化試劑，并實(shí)現(xiàn)氘標(biāo)記個(gè)數(shù)**控制（圖1b）。以對(duì)甲基苯胺和二苯胺為例，以CH3OH/H2O, CH3OD/D2O, CD3OD/H2O, CD3OD/D2O等方式進(jìn)行組合時(shí)，可實(shí)現(xiàn)伯胺二烷基化產(chǎn)物、仲胺烷基化產(chǎn)物氘標(biāo)記個(gè)數(shù)**控制（**引入-CH3, -CDH2, -CD2H, -CD3），實(shí)驗(yàn)結(jié)果也驗(yàn)證了圖1b提出的催化機(jī)制。

上述產(chǎn)品僅用于科研，不可用于人體實(shí)驗(yàn)！