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          間充質干細胞EVs保護肝臟缺血/再灌注損傷
          
						
          
							發(fā)布時間：2020-09-03     作者：harry   分享到：
							
          
								
          
								
							
          
						
          
						
          
						
          近日，來自中山大學附屬第三醫(yī)院楊揚、陳規(guī)劃、姚嘉、張英才等合作在Advanced Science雜志（影響因子15.84）上發(fā)表文章，報道了人臍帶間充質干細胞（MSC）的細胞外囊泡（EVs）通過CCT2減少CD4+ T細胞上的CD154表達，從而保護肝臟缺血/再灌注損傷。


          對于晚期肝病和肝**患者，原位肝移植（OLT）仍然是的方法。然而，以炎癥級聯(lián)反應和肝細胞凋亡為特征的肝臟缺血/再灌注損傷（IRI）是一個不可避免的問題，這造成接受者早期肝衰竭并導致高發(fā)病率和死亡率的危險因素。隨著供體器官的嚴重短缺成為移植中具挑戰(zhàn)性的問題，如何減輕肝臟IRI的問題在全世界引起越來越多的關注。盡管在減輕這種病理損傷方面取得了一些進展，但目前仍然不適合臨床轉化應用。
          間充質干細胞（MSCs）具有調(diào)節(jié)免疫反應性和促進再生的能力，在動物研究和臨床研究中已被確認為炎癥相關疾病的有前途的療法。在該團隊先前的研究中，還揭示了間充質干細胞對預防肝臟IRI的有益作用。近期，越來越多的證據(jù)表明，MSC的生物學功能主要取決于它們分泌的細胞外小泡（EV），它們通過內(nèi)部蛋白質、microRNA和lncRNA發(fā)揮細胞微通信和生物信息運輸?shù)闹匾饔�。MSC-EV具有以下優(yōu)勢：MSC-EV避免了致瘤性、肺栓塞和免疫反應的風險，并促進了移植和儲存，具有潛在的臨床應用價值，或可取代MSC。近期的研究表明，MSC-EVs可以模仿MSC調(diào)節(jié)多種免疫細胞（包括T細胞、B細胞、巨噬細胞和NK細胞）活性的能力。該團隊以前的研究還表明，與MSC相似，MSC-EV可以通過嗜中性粒細胞的炎癥反應并將MnSOD傳遞到肝細胞中來減輕氧化應激，從而改善肝臟IRI，這表明MSC-EV可以作為肝臟IRI的一種新的潛在方法。但是，仍然需要充分闡明這些現(xiàn)象的潛在機制。
          先前的研究表明，CD4+ T細胞在引發(fā)針對IRI的肝臟炎癥反應中起關鍵作用。再灌注后，抗原特異性CD4+ T細胞明顯在缺血后組織中增殖、浸潤和聚集。活化的CD4+T細胞高表達CD154（CD40-配體），可進一步刺激免疫反應并通過CD40/CD154相互作用增加血小板，加重肝細胞損傷。CD154是一種32–39 kDa的細胞表面蛋白，是壞死因子（TNF）超家族的成員。在正常情況下，CD154的基礎表達較低。由于CD4+ T細胞活化，大量CD154不斷合成并在細胞表面表達，與B細胞、NK細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞上的CD40結合，并激活下游轉錄因子以誘導細胞因子的產(chǎn)生。此外，CD154也是一種短暫的蛋白質，可在短時間內(nèi)降解。因此，早期控制肝內(nèi)CD4+T細胞CD154表達的方法對于改善IRI并降低OLT期間的并發(fā)癥和死亡率是必要的。
          研究人員假設MSC-EVs通過下調(diào)肝內(nèi)CD4+ T細胞上的CD154表達來發(fā)揮保肝作用。在進一步的機理研究中，MSC-EVs中含有TCP1亞基2（CCT2）的伴侶蛋白轉移到CD4+ T細胞中，該細胞調(diào)節(jié)鈣內(nèi)流/NFAT1信號通路并影響CD154的合成和表達。在體內(nèi)和體外研究中使用了MSC-EV和CCT2敲除的MSC-EV，以檢驗該的假設。
          該研究報道了臍帶來源的MSC（UC-MSC）通過其分泌的EV改善了小鼠的肝臟IRI。還可以看到，UC-MSC-EVs在再灌注6小時后主要集中在肝臟中。UC-MSC-EVs可以**調(diào)節(jié)肝內(nèi)CD4+ T細胞CD154的膜表達（這是肝臟炎癥反應的開始，并可能加重肝臟IRI）。機制上，進行了蛋白質質譜分析，結果表明，含有TCP1亞基2（CCT2）的伴侶蛋白富含在UC-MSC-EVs，從而調(diào)節(jié)鈣通道影響Ca2+流入并CD4+ T細胞中CD154的合成�？傊@些結果突出了UC-MSC-EV在減緩肝臟IRI中的潛力。這一發(fā)現(xiàn)表明，來自UC-MSC-EVs的CCT2可以通過Ca2+-calcineurin-NFAT1信號通路調(diào)節(jié)肝臟IRI期間肝內(nèi)CD4+ T細胞的CD154表達。

          作用模式圖
          參考文獻：
          Extracellular Vesicles Derived from Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells Protect Liver Ischemia/Reperfusion Injury by Reducing CD154 Expression on CD4+ T Cells via CCT2. Advanced Science 10.1002/advs.201903746
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          僅用于科研

          
						
          
						
          
							
							
						
          
					
          
				
          
			
          
		
          
	
          

    







          
		
          
			
			
			
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