如今，細(xì)菌作為一種生物體，其代謝產(chǎn)物可以直接發(fā)揮重要的抑**作用。同時(shí)，對(duì)細(xì)菌進(jìn)行基因改造可以生產(chǎn)靶向性抗****，以滿足臨床需求。此外，細(xì)菌由于其表面上存在大量化學(xué)基團(tuán)而易于化學(xué)修飾。因此，基于細(xì)菌的多功能****平臺(tái)有望解決****中的重大挑戰(zhàn)。近年來(lái)，利用光熱劑將光能轉(zhuǎn)化為熱量以消融**的光熱療法（PTT）取得重大突破，但是惰性光熱劑的靶向能力差和固有的**耐熱性限制了其應(yīng)用。所以，開(kāi)發(fā)基于細(xì)菌的PTT可以提供特殊選擇，以解決PTT中**靶向能力和耐熱性的問(wèn)題。

然而，僅僅增強(qiáng)光熱劑的**靶向能力，頑固**細(xì)胞的固有耐熱性仍可能限制PTT效果。**的耐熱性主要由于熱休克蛋白（HSPs）可以保護(hù)抗凋亡和保護(hù)細(xì)胞蛋白免于變性，從而防止細(xì)胞死亡。眾所周知，HSPs的表達(dá)依賴于源于線粒體的三磷酸腺苷（ATP）的能量供應(yīng)。由于線粒體編碼的基因有助于真核細(xì)胞耐熱性的演變，因此可以通過(guò)代謝和遺傳方式干擾線粒體功能從而干預(yù)**細(xì)胞的耐熱性。沸石咪唑構(gòu)架90（ZIF-90）的金屬有機(jī)構(gòu)架（MOF）可能適合用作針對(duì)線粒體干擾的線粒體靶向**的載體。因此，將自礦化細(xì)菌與破壞線粒體的ZIF-90封裝**偶聯(lián)將是解決PTT中**靶向和**耐熱挑戰(zhàn)的**策略。

基于此，武漢大學(xué)張先正教授（通訊作者）團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種自礦化的光熱細(xì)菌（PTB），通過(guò)利用電化學(xué)活性細(xì)菌Shewanella oneidensis MR-1（S. oneidensis MR-1）將四氯化鈀酸（Na₂PdCl₄）還原成細(xì)菌細(xì)胞表面的鈀納米顆粒（Pd NPs）。由于細(xì)菌的特性，PTB具有很好的**靶向能力。此外，由于摻入了Pd NPs光熱劑，PTB還有望在近紅外（NIR）區(qū)域具有**的光熱性能。為了提高PTB的PTT效率，作者進(jìn)一步合成了負(fù)載有光敏劑亞甲基藍(lán)（MB）的ZIF-90（ZIF-90/MB），并在PTB的表面上共軛，通過(guò)酸敏感亞胺鍵制備PTB@ZIF-90/MB。當(dāng)PTB@ZIF-90/MB到達(dá)酸性**部位時(shí)，由于酸敏感的亞胺鍵斷裂和ATP誘導(dǎo)的ZIF-90框架降解，ZIF-90/MB會(huì)從PTB表面脫落并選擇性的在線粒體釋放MB，而MB在光照下會(huì)產(chǎn)生單線態(tài)氧（¹O₂）。因此，經(jīng)過(guò)修飾的ZIF-90/MB通過(guò)破壞線粒體氧化還原平衡而導(dǎo)致線粒體功能障礙，**產(chǎn)生ATP并下調(diào)HSPs的表達(dá)�？傊�，基于PTB的PTB@ZIF-90/MB光熱**平臺(tái)使得PTT具有選擇性靶向**和****耐熱性的優(yōu)點(diǎn)，取得了**的****效果。研究成果以題為“Self-Mineralized Photothermal Bacteria Hybridizing with Mitochondria-Targeted Metal-Organic Frameworks for Augmenting Photothermal Tumor Therapy”發(fā)表在國(guó)際**期刊Adv. Funct. Mater.上。

圖二、ZIF-90和ZIF-90/MB的表征

（A）ZIF-90（A1）和ZIF-90/MB（A2）的SEM圖像；

（B）MB、ZIF-90和ZIF-90/MB的PXRD圖；

（C）MB、ZIF-90和ZIF-90/MB的紫外可見(jiàn)吸收光譜；

（D）用ATP處理的ZIF-90/MB和ZIF-90/MB的PXRD圖；

（E）ATP處理后的ZIF-90/MB的SEM圖像；

（F）ZIF-90/MB與線粒體在3T3細(xì)胞和CT26細(xì)胞中的共定位研究以及相應(yīng)的區(qū)域放大圖；

（G）在不同濃度的ZIF-90/MB水溶液中，SOSG的熒光增加特性；

（H）在不同時(shí)間照射的3T3細(xì)胞和CT26細(xì)胞中使用DA-DCFH檢測(cè)¹O₂；

（I-J）在3T3細(xì)胞和CT26細(xì)胞中用ZIF-90/MB處理后，在有無(wú)光照的情況下，使用JC-1染料監(jiān)測(cè)線粒體膜電位和相應(yīng)流式細(xì)胞儀檢測(cè)；

（K）在有無(wú)光照的情況下，ZIF-90或ZIF-90/MB處理后的相對(duì)ATP量；

（L）WB試驗(yàn)用于在不同處理后檢測(cè)HSP70和HSP90的表達(dá)；

（M-N）ZIF-90或ZIF-90/MB處理（有無(wú)光照）后， 3T3細(xì)胞和CT26細(xì)胞的細(xì)胞毒性。

圖四、PTB@ZIF-90/MB的體內(nèi)**靶向測(cè)試

（A）觀察小鼠體內(nèi)DIR熒光研究PTB@ZIF-90/MB的**靶向能力；

（B）觀察RhB熒光研究ZIF-90的**靶向能力和ZIF-90與PTB的共定位；

（C-D）小鼠中PTB@ZIF-90/MB的光熱性質(zhì)研究和相應(yīng)的溫度定量。

圖五、PTB@ZIF-90/MB的體內(nèi)****

（A）PTB@ZIF-90/MB對(duì)CT26小鼠皮下**模型的**過(guò)程；

（B）17 d內(nèi)不同**方法的**生長(zhǎng)情況；

（C）在第17 d的不同**后收獲的**；

（D）在不同**組中HSP70和HSP90的**H＆E染色、TUNEL測(cè)定和免疫熒光染色；

（E）在不同**組中觀察到的40 d內(nèi)的小鼠存活曲線；

（F）小鼠體重17 d內(nèi)改變。

（G）在第1 d和第7 d血漿中CRP和PCT的濃度變化；

（H）在靜脈注射PTB@ZIF-90/MB的第1 d、第7 d和第14 d后，不同組織的主要血細(xì)胞濃度；

（I）靜脈內(nèi)注射PTB @ ZIF-90/MB的第1 d、第7 d和第14 d后，肝功能相關(guān)酶ALT、AST和GGT的濃度；

（J）在靜脈內(nèi)注射PTB@ZIF-90/MB的第1 d、第7 d和第14 d后，腎臟功能相關(guān)的尿素、谷氨酸和CRE底物濃度。

綜上所述，作者開(kāi)發(fā)了PTB@ZIF-90/MB的生物雜交型光熱**平臺(tái)，該平臺(tái)具有良好的**靶向能力和增強(qiáng)的光熱**消融能力。此外，生物安全性評(píng)估表明，PTB@ZIF-90/MB不會(huì)引**顯的組織損傷和嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。該工作展示的PTB@ZIF-90/MB**平臺(tái)有望解決傳統(tǒng)光熱劑**靶向能力差和**耐熱性的問(wèn)題。

文獻(xiàn)鏈接：

Self-Mineralized Photothermal Bacteria Hybridizing with Mitochondria-Targeted Metal-Organic Frameworks for Augmenting Photothermal Tumor Therapy. (Adv. Funct. Mater., 2020, DOI: 10.1002/adfm.201909806)