眾所周知，納米**的給藥過(guò)程包括循環(huán)、積累、滲透、內(nèi)吞、**釋放等幾個(gè)步驟，每一步的低效直接限制了**效果。同時(shí)，納米**的長(zhǎng)效血液循環(huán)和深層滲透仍然是需要解決的關(guān)鍵問(wèn)題，它們通常受納米**尺寸和形態(tài)的影響。雖然蠕蟲狀納米**比球形納米**有長(zhǎng)循環(huán)優(yōu)勢(shì)，由于組織液壓高和**部位血管的缺乏，蠕蟲狀納米**難以實(shí)現(xiàn)深層滲透。因此，開發(fā)納米**原位形態(tài)轉(zhuǎn)化策略以改善血液循環(huán)并同時(shí)實(shí)現(xiàn)深層滲透具有重要意義。
近年來(lái)，BODIPY類染料因其**的光學(xué)性能和良好的生理穩(wěn)定性，在光熱療法和光動(dòng)力療法中得到廣泛的應(yīng)用。在我們之前的研究中，雖然發(fā)現(xiàn)了一類兩親性的aza-BODIPY體系在受熱條件下可以由熱力學(xué)穩(wěn)定的纖維狀聚集體轉(zhuǎn)變?yōu)閬喎�(wěn)態(tài)的球形納米顆粒，但是此種獨(dú)特的材料性質(zhì)尚未在生物醫(yī)學(xué)方面得到應(yīng)用。本研究中充分利用了兩親性aza-BODIPY體系的上述特性開展研究，并通過(guò)PA成像監(jiān)測(cè)其形態(tài)轉(zhuǎn)變并檢測(cè)了納米聚集體在體內(nèi)的原位光熱致雙態(tài)轉(zhuǎn)化過(guò)程。
【成果簡(jiǎn)介】
基于此，國(guó)家納米科學(xué)中心的王浩研究員、喬增瑩特聘研究員團(tuán)隊(duì)和天津大學(xué)的陳志堅(jiān)教授（共同通訊作者）聯(lián)合報(bào)道了一類基于兩親性BF2-氮雜氟硼二吡咯（aza-BODIPY）的納米聚集體，該聚集體可通過(guò)近紅外（NIR）激光調(diào)控形態(tài)的轉(zhuǎn)化，從而在體內(nèi)同時(shí)實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)時(shí)間血液循環(huán)和**的深層滲透。當(dāng)溫度升高時(shí)，具有較長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間的aza-BODIPY-1分子的蠕蟲狀納米纖維狀（1-NFs）聚集體可以轉(zhuǎn)變?yōu)榍蛐渭{米顆粒（1-NPs），有利于增加在實(shí)體瘤中的滲透。其次，納米纖維J-聚集體在NIR光譜范圍內(nèi)具有非常窄的吸收帶，因此它們具有理想的光熱性能。通過(guò)655 nm激光照射，光熱效應(yīng)可導(dǎo)致局部溫度升高到約48 ℃，從而實(shí)現(xiàn)1-NFs向1-NPs的相變。第三，通過(guò)光聲（PA）成像可以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)聚集的形態(tài)轉(zhuǎn)變。通過(guò)監(jiān)測(cè)特定波長(zhǎng)下PA信號(hào)的變化，可以追蹤納米材料的體內(nèi)相變過(guò)程。研究表明，基于兩親性aza-BODIPY分子的納米聚集體通過(guò)原位形態(tài)轉(zhuǎn)變同時(shí)實(shí)現(xiàn)了體內(nèi)長(zhǎng)血液循環(huán)和**深層滲透，從而增強(qiáng)了抗**效果。該研究成果以“Near-Infrared Laser-Triggered In Situ Dimorphic Transformation of BF2-Azadipyrromethene Nanoaggregates for Enhanced Solid Tumor Penetration”為題發(fā)表在國(guó)際**期刊ACS Nano上。
【圖文解讀】
圖一、溫度觸發(fā)的aza-BODIPY納米聚集體形態(tài)轉(zhuǎn)變
（a）aza-BODIPY總濃度為150 μM 的1-NFs在PBS中加熱至不同溫度下（37、46、48和50 oC）的UV/Vis吸收光譜；
（b）在799 nm處監(jiān)測(cè)的J-聚集態(tài)（1-NFs）摩爾分?jǐn)?shù)隨溫度變化；
（c）室溫下，aza-BODIPY濃度為50 μM 的1-NFs的TEM圖像；
（d）通過(guò)將1-NFs（aza-BODIPY濃度為50 μM）加熱到50 oC獲得的獲得的1-NPs的TEM圖像。
圖二、PA成像監(jiān)測(cè)納米聚集體的形態(tài)轉(zhuǎn)變過(guò)程
（a）aza-BODIPY濃度為150 μM 的PBS溶液中，在680-850 nm范圍內(nèi)1-NFs和1-NPs的PA信號(hào)曲線圖；
（b）100 μM的1-NFs在800 nm和745 nm處溫度依賴的PA信號(hào)；
（c）在40、44、46、48和50 oC的條件下，1-NFs在800 nm和745 nm激發(fā)波長(zhǎng)下的PA圖像。
圖三、NIR激光引發(fā)納米聚集體的形態(tài)轉(zhuǎn)變
（a）在不同功率密度下，655 nm激光輻照下3 min，不同濃度1-NFs的PBS溶液中的升溫柱狀圖；
（b）1-NFs（aza-BODIPY濃度為50 μM）的AFM圖像（底部：沿虛線的橫截面分析）；
（c）在功率密度為1.0 W·cm-2的NIR照射3 min后，1-NFs的AFM圖（底部：沿虛線的橫截面分析）。
圖四、在MCS水平的納米聚集體的滲透能力研究
（a）近紅外激光引發(fā)的1-NFs向1-NPs轉(zhuǎn)變及MCS深度滲透的示意圖；
（b）CLSM顯微鏡觀察，濃度為25 μM的負(fù)載尼羅紅的1-NFs和1-NPs孵育2 h的MCF-7 MCS。
圖五、評(píng)估納米聚集體在MCS水平的抗**活性
（a）用aza-BODIPY濃度為25 μM的1-NFs+激光、1-NPs+激光、2-NFs+激光（參照物，詳見論文）和PBS處理的MCF-7 MCS的代表圖像；
（b）不同條件下的MCS生長(zhǎng)曲線；
（c）用aza-BODIPY濃度為25 μM的1-NFs+激光、1-NPs+激光、2-NFs+激光和PBS處理的MCF-7細(xì)胞的流式細(xì)胞術(shù)分析。
圖六、納米聚集體的**組織穿透能力
（a）McF-7荷瘤小鼠尾靜脈注射1-NFs和1-NPs后，不同時(shí)間采集的血液的歸一化熒光強(qiáng)度；
（b）從小鼠身上解剖出來(lái)的**在浸沒(méi)在1-NFs中2小時(shí)后的離體PA成像；
（c）從**邊緣到中心的平均PA信號(hào)強(qiáng)度的量化；
（d）在655 nm的NIR照射3 min后，長(zhǎng)達(dá)2 h的**橫斷面的1-NFs和2-NFs的PA圖像；
（e）照射后長(zhǎng)達(dá)2 h的**部位PA信號(hào)強(qiáng)度的原位定量。
圖七、納米聚集體的體內(nèi)抗**活性
（a）用PBS、PBS+激光、2-NFs+激光、1-NFs+激光和1-NPs+激光處理后，對(duì)MCF-7荷瘤裸鼠的**生長(zhǎng)**作用；
（b）在21 d的**期間，小鼠的體重變化；
（c）**21 d后，荷瘤小鼠的心臟、肝臟、脾臟、肺和腎臟切片的代表性顯微照片（H＆E染色）。
【小結(jié)】
綜上所述，作者利用纖維的aza-BODIPY聚集體（1-NFs）及其原位NIR觸發(fā)的1-NFs向球形納米顆粒1-NPs的轉(zhuǎn)化，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)血液循環(huán)和**穿透能力增強(qiáng)。1-NFs在體內(nèi)的血液循環(huán)時(shí)間較長(zhǎng)，是球形1-NPs的7.6倍。在**部位積累后，1-NFs在NIR激光照射下轉(zhuǎn)化為1-NPs。由于其固有的光熱特性，生成的1-NPs深入實(shí)體**后，通過(guò)光熱效應(yīng)可以******生長(zhǎng)。通過(guò)PA成像實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)PA信號(hào)在特定波長(zhǎng)的變化，成功監(jiān)測(cè)了1-NFs到1-NPs的體內(nèi)形態(tài)轉(zhuǎn)化過(guò)程。因此，以雙聚集為特征的aza-BODIPY-1聚集體在NIR激光輻射下的原位形態(tài)轉(zhuǎn)化，為長(zhǎng)效血循環(huán)和**深層滲透提供了一種有**應(yīng)用前景的策略。
文獻(xiàn)鏈接：
Near-Infrared Laser-Triggered In Situ Dimorphic Transformation of BF2-Azadipyrromethene Nanoaggregates for Enhanced Solid Tumor Penetration（ACS Nano, 2020, DOI: 10.1021/acsnano.0c00118）
【通訊作者簡(jiǎn)介】
王浩, 博士生導(dǎo)師，德國(guó)洪堡學(xué)者，中科院百人計(jì)劃研究員，國(guó)家杰出青年基金獲得者。2000年畢業(yè)于南開大學(xué)化學(xué)系，并被保送南開大學(xué)化學(xué)系直接攻讀博士學(xué)位，從事超分子自組裝體系的構(gòu)筑及其功能的研究，2005年獲得博士學(xué)位。同年獲得德國(guó)洪堡獎(jiǎng)學(xué)金，在德國(guó)維爾茨堡大學(xué)（University of Wurzburg）進(jìn)行可控組裝光學(xué)活性分子研究。2007年在美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）醫(yī)學(xué)院和加州納米系統(tǒng)研究院（CNSI）進(jìn)行博士后研究，主要從事納米材料的制備與表征及其在**癥診斷與**中的應(yīng)用。2011年受聘于國(guó)家納米科學(xué)中心，中科院納米生物效應(yīng)與安全性重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。主要從事體內(nèi)自組裝高分子生物醫(yī)用材料、納米生物材料、**載體及其在疾病診療中的應(yīng)用研究。發(fā)表Nature Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Mater.等論文100余篇，出版專著“In vivo self-assembly nanotechnology for biomedical applications”(Springer publisher)' ，參編5部專著章節(jié)，申請(qǐng)美國(guó)專利3項(xiàng)，國(guó)內(nèi)專利15項(xiàng)。目前作為項(xiàng)目和課題負(fù)責(zé)人承擔(dān)了國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973），中科院海外引進(jìn)杰出人才計(jì)劃， 國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目和北京市科委項(xiàng)目等。
喬增瑩簡(jiǎn)介：理學(xué)博士，國(guó)家納米科學(xué)中心，特聘研究員，中國(guó)科學(xué)院青促會(huì)會(huì)員，北京市科技新星。2007年畢業(yè)于山東大學(xué)化學(xué)**，獲得學(xué)士學(xué)位。2012年在北京大學(xué)高分子化學(xué)與物理**獲得理學(xué)博士學(xué)位。2012至今在國(guó)家納米科學(xué)中心任助理研究員、副研究員及特聘研究員。2018年-2019年在美國(guó)布蘭迪斯大學(xué)進(jìn)行訪學(xué)。目前主要從事新型多肽聚合物及其體內(nèi)自組裝方面的研究。共發(fā)表SCI論文50余篇，其中以作者身份在Adv. Mater., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nano Lett.等期刊上發(fā)表文章20余篇。
陳志堅(jiān)簡(jiǎn)介：天津大學(xué)化工學(xué)院教授，博士生導(dǎo)師， 1996年學(xué)士畢業(yè)于北京大學(xué)化學(xué)系，1999年碩士畢業(yè)于中國(guó)科學(xué)院感光化學(xué)研究所， 2006年博士畢業(yè)于德國(guó)維爾茨堡大學(xué)(Universit?t Würzburg)有機(jī)化學(xué)研究所， 2006-2008年于美國(guó)羅切斯特大學(xué)(University of Rochester)化學(xué)工程系從事博士后研究工作，2009年任教于天津大學(xué)化工學(xué)院，目前主要研究方向包括有機(jī)功能分子的合成與自組裝、分子聚集體、納米材料、超分子聚合物等。
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