復(fù)旦大學(xué)張凡教授：新型NIR-II有機(jī)小分子染料用于動(dòng)物血流動(dòng)態(tài)成像
發(fā)布時(shí)間：2020-09-02 作者：harry 分享到：
維持血液循環(huán)系統(tǒng)于良好的工作狀態(tài)，是生物機(jī)體得以生存的基本條件，因此對(duì)血液循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控具有重要意義。在血流監(jiān)控過(guò)程中，不僅需要在單個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行的靜態(tài)成像，更需要對(duì)其實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)無(wú)創(chuàng)的動(dòng)態(tài)監(jiān)控。在血管監(jiān)控過(guò)程中，不僅需要在單個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行的靜態(tài)成像，更需要對(duì)其實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)無(wú)創(chuàng)的動(dòng)態(tài)監(jiān)控。與傳統(tǒng)的近紅外窗口（780-900 nm）相比，近紅外二區(qū)（NIR-II; 1000-1700 nm）光學(xué)生物熒光成像技術(shù)可實(shí)現(xiàn)更高的信噪比和生物組織穿透深度。而有機(jī)分子探針因?yàn)榫哂邢鄬?duì)分子量較小，易于代謝，生物毒性低等優(yōu)勢(shì)，對(duì)于未來(lái)的生物醫(yī)用轉(zhuǎn)化具有更大的潛力。目前雖然有機(jī)NIR-II熒光探針已經(jīng)被廣泛報(bào)道用于活體成像，然而由于其血液循環(huán)半衰期較短（約5-60分鐘），無(wú)法實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)生理過(guò)程的連續(xù)監(jiān)測(cè)。
近日，復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系張凡教授團(tuán)隊(duì)以2-苯基吲哚等為原料，通過(guò)兩步反應(yīng)可高產(chǎn)率（90%）合成更大吸收和發(fā)射波長(zhǎng)均大于1000 nm的水溶性近紅外成像探針LZ-1105。該分子內(nèi)芳香母核上扭轉(zhuǎn)的吲哚環(huán)提供了較大的空間位阻，端基上含有的四個(gè)磺酸根基團(tuán)進(jìn)一步賦予了LZ-1105較高的水溶性。同時(shí)，該團(tuán)隊(duì)利用密度泛函理論解釋了LZ-1105有機(jī)小分子的電子特性和類(lèi)似化合物L(fēng)Z系列分子的光譜差異及規(guī)律，為NIR-II有機(jī)小分子探針的設(shè)計(jì)與合成提供了思路。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，LZ-1105與血液中的纖維蛋白原特異性結(jié)合形成復(fù)合物，增強(qiáng)了熒光量子產(chǎn)率（1.46%）。同時(shí)，該分子具有較長(zhǎng)的血液循環(huán)時(shí)間（半衰期為3.2小時(shí)）。在1064 nm激光器激發(fā)下，LZ-1105可對(duì)小鼠腦部、腿部血管和腘窩淋巴管進(jìn)行高穿透深度、高分辨率、高信噪比的靜態(tài)NIR-II熒光成像。此外，由于其具有較長(zhǎng)的血液半衰期，LZ-1105被進(jìn)一步應(yīng)用于小鼠下肢血管缺血再灌注，頸動(dòng)脈血栓溶栓過(guò)程以及血腦屏障開(kāi)啟和關(guān)閉過(guò)程等生理變化的實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)控，并對(duì)此類(lèi)血管相關(guān)疾病的血流速度進(jìn)行定量分析。這為后續(xù)血管類(lèi)疾病的實(shí)時(shí)監(jiān)控與個(gè)性化**打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。研究成果以“Organic NIR-II Molecule with Long Blood Half-Life for In Vivo Dynamic Vascular Imaging”發(fā)表在**期刊Nature Communications上，張凡教授為該論文通訊作者，已畢業(yè)博士生李本浩和博士生趙夢(mèng)瑤為論文共同作者。該工作得到了復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系、復(fù)旦大學(xué)**材料實(shí)驗(yàn)室、聚合物分子工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、上海市分子催化與功能材料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、國(guó)家重大研究計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金杰出青年基金、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)重點(diǎn)基礎(chǔ)研究項(xiàng)目的大力支持。同時(shí)，該課題得到了上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院的大力幫助。圖一、LZ-1105的光學(xué)特性及其與ICG體內(nèi)近紅外成像的對(duì)比（b）LZ-1105在PBS中的歸一化吸收和熒光強(qiáng)度。插圖：LZ-1105（10?μM）在PBS中的NIR-II熒光圖像。（c）LZ-1105和ICG在1064?nm和808?nm激光激發(fā)下的熒光強(qiáng)度。插圖：小鼠血液中LZ-1105和ICG的NIR-II熒光圖像。（d-e）（d）、LZ-1105和ICG的NIR-II圖像、歸一化信號(hào)強(qiáng)度和半峰寬對(duì)比。（f-j）用LZ-1105或ICG注射裸鼠（腦）和脫毛I(xiàn)CR小鼠（n?=?3）（淋巴系統(tǒng)和后肢）腦（f）、后肢（h）和淋巴系統(tǒng)（j）的無(wú)創(chuàng)NIR-II熒光圖像。（g-k）沿腦（f）、后肢（h）和淋巴系統(tǒng)（j）紅色虛線(xiàn)的熒光強(qiáng)度分布（點(diǎn)）和高斯擬合（線(xiàn)）。圖二、LZ-1105和ICG的藥代動(dòng)力學(xué)和血液滯留（a-c）靜脈注射LZ-1105和ICG后，小鼠身體（a）、大腦（b）和后肢（c）的不同時(shí)間NIR-II成像。（d）LZ-1105和ICG給藥小鼠在（b）和（c）的黃藍(lán)虛線(xiàn)處的相應(yīng)信號(hào)背景比（SBR）隨時(shí)間變化。（e）LZ-1105和ICG給藥小鼠的血液循環(huán)（%ID g?1）隨時(shí)間變化。（f）LZ-1105小鼠24小時(shí)內(nèi)尿累積排泄曲線(xiàn)。（g）LZ-1105和ICG在不同激發(fā)和長(zhǎng)通濾波器下的NIR-II信號(hào)強(qiáng)度。（h）用20 oC恒溫滴定量熱法（ITC）測(cè)定了LZ-1105和ICG與牛血清白蛋白（BSA）和牛纖維蛋白原的結(jié)合參數(shù)。圖三、后肢缺血再灌注的實(shí)時(shí)NIR-II成像（b）如圖所示，在不同時(shí)間點(diǎn)用LZ-1105進(jìn)行缺血再灌注的NIR-II生物成像。（c）分別在被夾住1、4、8和12?h后，作為時(shí)間函數(shù)的前、中和結(jié)束位置處的血流所經(jīng)過(guò)的相應(yīng)距離。圖四、頸動(dòng)脈溶栓過(guò)程的實(shí)時(shí)NIR-II成像（b）LZ-1105在重組組織纖溶酶原激活劑（rt-PA）注射的不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)頸動(dòng)脈進(jìn)行NIR-II生物成像。（c）在溶栓過(guò)程中恢復(fù)血流量與時(shí)間的函數(shù)關(guān)系。圖五、實(shí)時(shí)無(wú)創(chuàng)NIR-II成像監(jiān)測(cè)血腦屏障的開(kāi)啟和關(guān)閉（a）用于監(jiān)測(cè)BBB開(kāi)啟和恢復(fù)的NIR-II成像設(shè)置的示意圖。（b）不同時(shí)間點(diǎn)（n?=?3）聚焦超聲（FUS）和微泡處理前后小鼠腦的NIR-II圖像。（c-d）綠色和紫色圓圈對(duì)應(yīng)的歸一化平均信號(hào)強(qiáng)度隨時(shí)間的變化。（a）LZ染料的化學(xué)結(jié)構(gòu)。（b）根據(jù)LZ染料的優(yōu)化S1幾何結(jié)構(gòu)，繪制了HOMO和LUMO圖。（c）LZ染料基態(tài)幾何構(gòu)型的優(yōu)化。總之，這項(xiàng)工作描述了一種小分子有機(jī)LZ-1105，以實(shí)現(xiàn)快速、無(wú)創(chuàng)、高分辨率和實(shí)時(shí)的血管動(dòng)力學(xué)成像。LZ-1105具有長(zhǎng)時(shí)間的血液循環(huán)和NIR-II窗口的激發(fā)和發(fā)射，可用于動(dòng)態(tài)血管過(guò)程的靜態(tài)或持續(xù)成像，包括后肢缺血再灌注、頸動(dòng)脈溶栓和小鼠BBB的暫時(shí)開(kāi)啟和恢復(fù)。該方法可用于動(dòng)態(tài)發(fā)現(xiàn)和監(jiān)測(cè)更多的血管相關(guān)現(xiàn)象，為小動(dòng)物血管相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制提供新的研究手段。文獻(xiàn)鏈接：Organic NIR-II molecule with long blood half-life for in vivo dynamic vascular imaging ( Nature Communications, 2020, DOI: 10.1038/s41467-020-16924-z)張凡，教授，博士生導(dǎo)師，國(guó)家杰出青年科學(xué)基金獲得者、中組部青年拔尖人才。2008年獲復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系理學(xué)博士學(xué)位（導(dǎo)師：趙東元院士）。2008-2010年美國(guó)加州大學(xué)圣塔芭芭拉分�；瘜W(xué)與生物化學(xué)系博士后（導(dǎo)師：Galen Stucky院士）。2010年8月通過(guò)復(fù)旦大學(xué)人才引進(jìn)計(jì)劃任化學(xué)系副研究員、博士生導(dǎo)師，2012年協(xié)調(diào)成立復(fù)旦-陶氏化學(xué)聯(lián)合研究中心，任研究中心副主任，2013年底開(kāi)始任化學(xué)系教授。張凡教授主要從事于稀土近紅外熒光納米探針和有機(jī)分子探針的設(shè)計(jì)合成以及生物醫(yī)學(xué)診斷分析。發(fā)表SCI論文100余篇，多篇發(fā)表在Nat. Nanotechnol (1篇)，Nat. Commun（5篇），J. Am. Chem.Soc.（8篇），Angew. Chem. Int. Ed.（12篇），Adv. Mater. (6篇），Nano. Lett. (5篇）等生物化學(xué)相關(guān)國(guó)際一流期刊上發(fā)表了一系列有影響的研究論文，引用超過(guò)13000次，H index 62。22篇論文入選ESI高被引論文，2018年入選科睿唯安**高被引學(xué)者。撰寫(xiě)出版英文專(zhuān)著2部（英國(guó)皇家化學(xué)會(huì)出版社和德國(guó)Springer-Nature出版社）。獲得教育部自然科學(xué)一等獎(jiǎng)、侯德榜化工科技獎(jiǎng)、上海市科技進(jìn)步獎(jiǎng)等獎(jiǎng)、上海市青年英才科技獎(jiǎng)等榮譽(yù)。同時(shí)擔(dān)任國(guó)際期刊Frontiers in Chemistry (Nanoscience Section)（影響因子4.312）執(zhí)行主編，Particle & Particle systems characterization 國(guó)際期刊學(xué)術(shù)期刊編委 （影響因子4.384）。
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