長期以來人們致力于開發(fā)以“生物惰性”聚合物為輔料基礎(chǔ)的高分子**策略，如聚合物-**共價偶聯(lián)物、負(fù)載藥物的納米載體系統(tǒng)等。與此不同的是，近年來的一些研究發(fā)現(xiàn)聚合物材料除了作為賦形劑或**載體外，一些具有特殊結(jié)構(gòu)的樹枝狀聚合物還具有本征的抗**活性。這促使人們思考是否可以實(shí)現(xiàn)無化療**參與的廣譜抗**策略。然而，目前的抗**活性聚合物與其抗**機(jī)活性之間缺乏明確的構(gòu)效關(guān)系，使其難以拓展及應(yīng)用。因此，如何通過簡便且通用的方法構(gòu)建具有廣譜抗**活性的聚合物仍充滿挑戰(zhàn)。

針對這一挑戰(zhàn)，中科院長春應(yīng)化所的陳學(xué)思研究員和肖春生副研究員團(tuán)隊(duì)從宿主防御肽獲取靈感，設(shè)計構(gòu)建了一種模擬宿主防御肽結(jié)構(gòu)的陽離子聚氨基酸材料（命名為ACPP），該聚合物能夠快速誘導(dǎo)**細(xì)胞膜裂解，進(jìn)而導(dǎo)致其壞死，實(shí)現(xiàn)了無需化療**參與的聚合物抗**策略。該聚合可以通過簡便的N-羧基內(nèi)酸酐（NCA）單體開環(huán)聚合結(jié)合聚合后“巰基-烯”點(diǎn)擊化學(xué)修飾進(jìn)行制備。所合成的ACPP含有剛性聚氨基酸主鏈和多氨基側(cè)鏈，可**增強(qiáng)ACPP和**細(xì)胞的初始靜電相互作用，從而促使ACPP與**細(xì)胞膜快速結(jié)合。此外，模擬膜磷脂疏水結(jié)構(gòu)的端基（1,2‐二棕櫚酰氧基‐3‐氨基丙烷）設(shè)計也進(jìn)一步提高了ACPP與**細(xì)胞膜之間的疏水相互作用，使其更容易插入磷脂雙層膜中，導(dǎo)致細(xì)胞膜變形、裂解。細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，ACPP對12種**細(xì)胞（包括耐藥性和高轉(zhuǎn)移性的**細(xì)胞）表現(xiàn)出**的**細(xì)胞殺傷效果。進(jìn)一步，為了降低溶血性并實(shí)現(xiàn)ACPP的體內(nèi)應(yīng)用，我們將ACPP與2,3‐二甲基馬來酸酐(DA)反應(yīng)，使其側(cè)鏈上的氨基部分轉(zhuǎn)化為羧基，形成一種兩性離子衍生物DA-ACPP。所得DA‐ACPP在正常生理?xiàng)l件下（pH 7.4）對正常細(xì)胞沒有毒性且具有很低的溶血性能，表明其具有很好的生物相容性；但在**部位的弱酸性（pH 6.8）環(huán)境中，DA-ACPP能夠快速被“激活”轉(zhuǎn)化為陽離子ACPP，并表現(xiàn)出良好的抗**活性。體內(nèi)抑瘤實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，DA-ACPP在小鼠原位******模型和黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移模型中均表現(xiàn)出出色的抗**效果且無明顯的毒副作用�？傊�，本文報道了一種簡便構(gòu)筑具有廣譜抗**活性聚合物的新策略，有望促進(jìn)新型抗**活性聚合物的開發(fā)和應(yīng)用。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在Advanced Materials（DOI: 10.1002/adma.202001108）上。