近日，中科院上海有機(jī)所生命有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的俞飚課題組開(kāi)展了對(duì)該擬桿菌脂多糖O-抗原糖鏈的化學(xué)合成研究。相關(guān)工作于近日發(fā)表在『自然－通訊』（Nat. Commun. 2020, 11, 4142; ）。
細(xì)菌表面的脂多糖，簡(jiǎn)稱LPS，是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的重要成分，其多糖大都具有**的誘導(dǎo)炎癥的效應(yīng)，是細(xì)菌內(nèi)毒素的主要成分。近年來(lái)，意大利科學(xué)家Molinaro等人通過(guò)對(duì)一種歐美人群中常見(jiàn)的腸道共生菌，即普通擬桿菌Bacteroides vulgatus mpk的研究發(fā)現(xiàn)，該擬桿菌表面的脂多糖能夠起到調(diào)節(jié)小鼠免疫反應(yīng)的作用, 從而使小鼠具有預(yù)防炎癥性腸病的能力。這一發(fā)現(xiàn)與通常認(rèn)為的細(xì)菌表面脂多糖的功能截然相反。該普通擬桿菌的脂多糖的O-抗原具有獨(dú)特的[→4)-α-鼠李糖-(1→3)-β-甘露糖-(1→]二糖重復(fù)單元。這一獨(dú)特的糖鏈結(jié)構(gòu)及其反常的生物學(xué)功能使得對(duì)于該糖鏈的化學(xué)合成具有重要的意義；通過(guò)全合成獲得該類聚糖有助于對(duì)其功能的深入研究，推動(dòng)相應(yīng)的難治性腸炎藥物的研發(fā)。
生命有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的俞飚課題組開(kāi)展了對(duì)該擬桿菌脂多糖O-抗原糖鏈的化學(xué)合成研究。他們**在二糖水平上解決了其中難以構(gòu)建的β-D-甘露糖苷鍵的合成問(wèn)題，開(kāi)發(fā)了可以大量制備的正交保護(hù)的二糖砌塊的方法。隨后，把該二糖砌塊制備成給體和受體，通過(guò)較容易控制的α-鼠李糖糖苷化反應(yīng)得到四糖；隨后，通過(guò)相應(yīng)的[2n + 2n]迭代組裝得到了全保護(hù)的8糖、16糖、32糖、64糖和128糖。其中，對(duì)于[2n + 2n]的糖苷化連接使用了該課題組發(fā)展的一價(jià)金催化的“俞氏”糖苷化反應(yīng)（Yu Glycosylation）。該反應(yīng)的給體容易制備、性質(zhì)穩(wěn)定、活化條件溫和，是實(shí)現(xiàn)該多糖合成的一個(gè)關(guān)鍵。合成中的另一個(gè)關(guān)鍵是對(duì)于多糖的保護(hù)基的脫除；在對(duì)128糖的合成過(guò)程中涉及到258個(gè)保護(hù)基的脫除，322個(gè)碳-氧鍵的斷裂，而多糖底物的溶解性會(huì)隨著反應(yīng)的進(jìn)行而發(fā)生變化，因此，保護(hù)基的完全脫除具有很大的挑戰(zhàn)。通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的仔細(xì)摸索和**把控，他們獲得了純度高的目標(biāo)多糖化合物。其中的128糖也是**采用化學(xué)方法所合成出的線性長(zhǎng)的聚糖分子。 本圖來(lái)自該論文的“Behind The Paper” (鏈接：https://chemistrycommunity.nature.com/posts/synthesis-of-the-longest-linear-128-mer-glycan?channel_id=1465-behind-the-paper) 對(duì)于該128糖的結(jié)構(gòu)鑒定用到了目前較為**的多糖分析技術(shù)。意大利那不勒斯菲里德里克**大學(xué)的Silipo博士使用二維擴(kuò)散排序核磁共振譜(2D DOSY)**驗(yàn)證了64糖的分子量。此外，Silipo博士還通過(guò)核磁共振實(shí)驗(yàn)和計(jì)算模擬等手段確定了該系列多糖在溶液中的線性延展構(gòu)象。128糖的準(zhǔn)確分子量（Mw = 19748）由荷蘭萊頓大學(xué)的Nicolardi博士使用基質(zhì)輔助激光解吸離子化-傅立葉變換離子回旋共振質(zhì)譜（MALDI FT-ICR MS）確定。此外，阿姆斯特丹感染和免疫研究所的Chiodo博士對(duì)該系列多糖與免疫相關(guān)的人源凝集素的識(shí)別進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)該系列多糖能夠選擇性識(shí)別樹(shù)突狀細(xì)胞表面C-性凝集素DC-SIGN，這為對(duì)該擬桿菌脂多糖的后續(xù)生物學(xué)和藥理學(xué)研究提供了新線索。 上述工作于近日發(fā)表在『自然－通訊』（Nat. Commun. 2020, 11, 4142; https://doi.org/10.1038/s41467-020-17992-x）；論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-17992-x.pdf。該工作的化學(xué)全合成部分由俞飚課題組的博士研究生朱乾（中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所）和沈錚男（上�？萍即髮W(xué)）完成，結(jié)構(gòu)確證部分由Alba Silipo教授、Antonio Molinaro教授和Simone Nicolardi博士完成，凝集素結(jié)合測(cè)定由Fabrizio Chiodo博士完成。 該工作得到了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委和中國(guó)科學(xué)院等的大力資助。 來(lái)源 | 上海有機(jī)所
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