銅催化草酰肼配體促進的C-O鍵偶聯(lián)反應

芳基醚和烷基芳基醚是天然產物中常見的骨架結構（Figure 1）。傳統(tǒng)的方法實現芳基醚的形成往往需要較高的反應溫度（>160 ℃）和化學計量的銅，這限制了此類反應的發(fā)展。雖然利用鈀催化也可以實現芳基醚和烷基芳基醚的合成，但是鈀催化劑通常會出現TON值較低和適用范圍窄的問題，有許多局限性，并仍具有很大的挑戰(zhàn)性。此外，由于利用還原消除形成C-O鍵比形成其它C-X鍵要慢，所以這個過程對催化劑的壽命有一定的要求。

氮氧輔助配體的發(fā)現擴大了在溫和條件下利用芳基鹵化物與酚及其它親核試劑的偶聯(lián)范圍，揭示了烏爾曼偶聯(lián)反應的巨大潛力。在銅催化的C-O鍵偶聯(lián)反應中開發(fā)出了中性的雙齒配體（例如鄰菲羅啉、聯(lián)吡啶、二胺類化合物、雙吡啶亞胺類化合物），以及陰離子的雙齒配體（如1,3-二羰基化合物、α-氨基酸、8-羥基喹啉和雙草酰胺類化合物）。雖然烏爾曼偶聯(lián)反應是較早報道的銅催化偶聯(lián)反應之一，但它與大多數銅催化偶聯(lián)反應一樣，形成芳基醚的TON值卻很低。例如，利用中國科學院上海有機研究所馬大為報道的配體，通過芳基溴化物合成聯(lián)芳醚的偶聯(lián)反應，其較高TON值也小于100。但是由于使用銅催化劑要比使用鈀催化劑的成本低，所以利用高劑量銅催化劑的反應體系還是能夠被接受的。

在銅催化偶聯(lián)反應中，氮氧配體的發(fā)展滯后于類似的鈀催化偶聯(lián)反應中膦配體的發(fā)展，特別是能夠使銅催化劑發(fā)揮出像鈀催化劑同樣效果的配體壽命都很短，開發(fā)了一類以草酰肼為基本骨架的配體，通過分子中的N-氨基吡咯和N-氨基吲哚來延長銅催化劑的壽命從而促進芳香醚中C-O鍵的偶聯(lián)，并且TON值可以高達8000（Scheme 1）。利用此類配體可以**促進芳基鹵化物與酚或醇的偶聯(lián)，反應具有較好的官能團兼容性，包括腈、鹵化物、醚、酮、胺、酯、酰胺、苯乙烯、醇和硼酸酯等基團都可以兼容于反應中。

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以芳基溴化物1k（0.5 mmol）與對甲基苯酚（1.5 equiv）作為模板底物，在CuBr催化下對一系列配體進行優(yōu)化。經過一系列配體的篩選（L1-L16），發(fā)現配體L1為較佳配體，可以以較高的產率得到的聯(lián)芳醚2k（Table 1）。

在確立了較優(yōu)條件后，對芳基溴化物和取代苯酚的底物范圍進行了探索（Table 2）。通過改變反應底物中芳基上不同的取代基來進行實驗，從實驗結果可以得出，烷基、烯基、芳基、甲氧基、胺基、氰基、二甲胺基以及酯基等都可以很好地兼容此類反應。

又對雜芳基溴化物和取代苯酚的底物范圍進行了探索（Table 3）。實驗結果證明，多種取代的溴吡啶（4a-4d）或取代的溴喹啉（4e-4f）都可以與酚類化合物反應，實現轉化并且產率較好。

除此之外，利用相對低活性的芳基氯化物以及氯吡啶等作為起始原料對反應進行了探索，均能以較好的產率得到產物，并具有較好的官能團兼容性（Table 4）。

接下來，又利用此反應體系對芳基溴化物與醇類的偶聯(lián)反應進行嘗試（Table 5）。實驗結果證明，L1配體在醇類的偶聯(lián)反應中也具有較大的應用空間，其中對氰基溴苯與芐醇或正丁醇反應的產率均達到了99%以上（8e，8g）。

小編：wyf 07.06

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