文獻：Smart drug delivery systems for siRNA therapeutics in prostate cancer immunotherapy

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作者：Sun, Y. 2023. Smart drug delivery systems for siRNA therapeutics in prostate cancer immunotherapy. PhD Thesis, University College Cork.

摘要

前列腺癌癥（PCa）作為一種免疫抑制性癌癥，由于*微環(huán)境（TME）的復(fù)雜性，仍然是威脅男性健康的嚴重疾病。PCa的常規(guī)*面臨著預(yù)后不良和*耐藥性等挑戰(zhàn)，因此迫切需要新的*策略。*相關(guān)巨噬細胞（TAMs）是癌癥免疫療法的潛在*靶點。集落刺激因子-1/集落刺激因素-1受體（CSF-1/CSF-1R）通路在免疫抑制TAM、M2巨噬細胞的*化中起著至關(guān)重要的作用。小干擾RNA（siRNA）是一種雙鏈非編碼RNA，已知其下調(diào)CSF-1R表達可將免疫抑制TAM（M2巨噬細胞）重新編程為免疫刺激表型M1巨噬細胞。唾液酸（SA）是Siglec-1（CD169）的配體，它在M2巨噬細胞上過表達，在其他表型中幾乎不表達。M2巨噬細胞靶向肽（M2pep）是一種人工設(shè)計的肽，可以特異性靶向M2巨噬細胞，其序列是通過消減噬菌體生物淘選選擇的。β-環(huán)糊精（CD）是來源于淀粉的環(huán)狀低聚糖，由7個由α-1，4糖苷鍵連接的葡萄糖亞基組成，環(huán)結(jié)構(gòu)的初級和次級側(cè)是親水的，空腔是疏水的。陽離子CD已被用于遞送*性核酸，包括siRNA作為非病毒載體。因此，在本論文中，設(shè)計并表征了2種不同的以聚乙二醇化SA或聚乙二醇化M2pep為配體的基于CD的納米粒子（NP），用于將CSF-1R遞送給人和小鼠細胞中的M2巨噬細胞，以研究巨噬細胞重編程的功效。同時，建立了M2巨噬細胞和PCa細胞共培養(yǎng)的Transwell模型，以測試體外*PCa的有效性。體外實驗結(jié)果表明，三種NP的粒徑約為250 nm，表面電荷為11~29 mV，多分散指數(shù)（PDI）低于0.30。所有基于CD的制劑在含鹽和血清的培養(yǎng)基中都是穩(wěn)定的，在人或小鼠巨噬細胞中都沒有任何細胞毒性。這兩個NP都實現(xiàn)了M2巨噬細胞的重編程，轉(zhuǎn)染后的細胞表達了M1巨噬細胞標志物。共培養(yǎng)結(jié)果表明，由于M2巨噬細胞的重編程，這些制劑導(dǎo)致PCa細胞凋亡。

在體外研究中，CD.siRNA.DSPE-PEG-M2ep制劑表現(xiàn)出最佳的CSF-1R基因沉默功效、*的M2巨噬細胞重編程和**功效。因此，選擇CD.siRNA.DSPE-PEG-M2epp制劑進行體內(nèi)評估。通過皮下注射PCa細胞在C57 BL/6小鼠中建立了攜帶PCa的小鼠模型，并用于研究CD.siRNA.DSPE-PEG-M2pep的體內(nèi)靶向性和*PCa療效。NP增加了體內(nèi)M2巨噬細胞的靶向性，促進了M1因子的釋放，同時通過TAM重編程下調(diào)了M2因子的水平。隨后TME的重塑導(dǎo)致PCa小鼠模型中*生長的減少，主要是通過招募細胞毒性T細胞介導(dǎo)的。

總之，基于CD的靶向siRNA NP成功地重編程了免疫抑制M2巨噬細胞，從而促進了PCa免疫*，并為PCa*提供了一種值得進一步研究的替代策略。

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