DSPE-TK-mPEG（磷脂-硫醚鍵-甲氧基聚乙二醇）

DSPE-TK-mPEG（含硫醇可裂解鍵的磷脂-PEG共軛物）

DSPE-TK-mPEG 是通過可還原性硫醇-酮（thioketal, TK）鍵連接的DSPE與mPEG的共軛物，具備氧化應激或還原條件下可斷裂的特性。TK鍵對細胞內(nèi)活性氧（ROS）敏感，可在腫瘤微環(huán)境中特異性斷裂，實現(xiàn)PEG的脫落，暴露載體核心以增強藥效或細胞攝取。該材料適用于制備刺激響應型藥物載體，實現(xiàn)控釋與靶向功能的協(xié)同。

一、產(chǎn)品基本信息與結構解析

中文名稱：磷脂-硫醚鍵-甲氧基聚乙二醇

英文名稱：DSPE-TK-mPEG

別稱：DSPE-Thioketal-PEG、可氧化應激響應型DSPE-PEG、ROS響應DSPE-PEG、還原性斷裂PEG化脂質(zhì)材料

結構組成：DSPE-TK-mPEG 是一種響應性脂質(zhì)嵌段共聚物，由以下三部分構成：

DSPE部分：即 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine，為典型的飽和磷脂雙長鏈結構，具有優(yōu)良的脂質(zhì)膜嵌入能力；

TK連接基團：即 Thioketal 鍵，是一種對活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS） 特異敏感的化學鍵，具備氧化斷裂能力；

mPEG末端：即甲氧基聚乙二醇鏈（methoxy polyethylene glycol），起到親水保護層作用，增強納米粒的水溶性、血液穩(wěn)定性和循環(huán)壽命。

特點總結：

由于具有 ROS觸發(fā)響應性，DSPE-TK-mPEG 在腫瘤、炎癥、缺血再灌注等 氧化應激微環(huán)境下能夠主動發(fā)生結構變化，廣泛用于智能遞送系統(tǒng)的構建。

結構式：

二、功能機制與刺激響應特性

ROS響應機制詳解：

Thioketal（TK）鍵是一種典型的氧化響應型連接結構，對以下**活性氧物種（ROS）**高度敏感：

過氧化氫（H?O?）

超氧陰離子（O??）

羥自由基（·OH）

高鐵氧化物等氧化劑

在正常生理條件下，TK鍵具有良好的化學穩(wěn)定性。但在氧化應激環(huán)境（如腫瘤細胞、炎癥部位）中，ROS濃度升高，TK鍵會斷裂，發(fā)生如下變化：

PEG段釋放：DSPE-TK-mPEG被氧化后，PEG鏈從納米粒表面脫落；

疏水轉(zhuǎn)變：納米粒表面由親水PEG層變?yōu)槁懵兜氖杷�脂層�?/p>

結構不穩(wěn)定或聚集/融合：引發(fā)納米粒結構崩解或聚集，觸發(fā)包載藥物釋放；

促進胞內(nèi)釋放：進入細胞內(nèi)高ROS區(qū)域時加速藥物或核酸釋放，有利于作用靶點定位。

生理優(yōu)勢：

腫瘤靶向性釋放：多數(shù)腫瘤組織內(nèi)部ROS濃度遠高于正常細胞（高達50–100 μM vs 正常細胞約1–5 μM），可實現(xiàn)特異性響應；

炎癥靶向傳遞：如類風濕、動脈粥樣硬化、神經(jīng)退行性疾病等部位存在顯著ROS升高；

組織保護作用：避免PEG持續(xù)包覆導致的“PEG困境效應”，即PEG穩(wěn)定性高但同時影響與靶細胞作用。

三、典型應用場景

1. *腫瘤藥物遞送系統(tǒng)

在實體瘤微環(huán)境中，DSPE-TK-mPEG構建的納米粒（脂質(zhì)體、膠束或納米凝膠）通過EPR效應富集，隨后在高ROS環(huán)境下PEG層脫落，導致納米粒結構去PEG化，使之：

更容易被腫瘤細胞識別并內(nèi)吞；

更容易釋放包載的紫杉醇、多柔比星、順鉑等*癌藥物；

減少對正常組織的損傷，提高藥效比。

2. 基因遞送與CRISPR系統(tǒng)

利用DSPE-TK-mPEG可構建包載siRNA、mRNA、pDNA等核酸的納米粒，PEG修飾起到：

保護核酸穩(wěn)定性；

延長血液循環(huán)；

減少非靶向組織攝取。

當?shù)竭_ROS豐富的病灶區(qū)域后，TK斷裂，去PEG化促進核酸脫殼釋放，提升轉(zhuǎn)染效率與生物利用度。

3. 神經(jīng)退行性疾病治療

如帕金森病、阿爾茲海默病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病也存在氧化應激病理環(huán)境。DSPE-TK-mPEG可用于構建穿越血腦屏障（BBB）的遞送系統(tǒng)，實現(xiàn)：

ROS觸發(fā)型的神經(jīng)保護劑、抗炎藥的定點釋放；

促進神經(jīng)細胞修復或再生的藥物穩(wěn)定傳遞。

4. 心血管與炎癥性疾病

心肌梗死后再灌注過程中，ROS暴增導致細胞損傷。DSPE-TK-mPEG可用于構建具有ROS響應能力的納米藥物系統(tǒng)，用于：

控釋抗氧化藥（如N-acetylcysteine）；

抗炎因子靶向釋放；

保護內(nèi)皮細胞和心肌細胞。

四、合成制備方法與質(zhì)量控制

1. 原料與合成路線

主要原料：

DSPE-NH?（氨基端磷脂）

TK-NHS（含活潑酯的硫醚鍵連接體）

mPEG-COOH 或 mPEG-NHS

合成步驟：

DSPE-TK合成：

在無水DMSO或DMF中，DSPE-NH?與TK-NHS發(fā)生酰胺化反應；

加入堿性催化劑（如TEA），室溫或40°C反應8–12小時；

純化產(chǎn)物DSPE-TK。

接枝mPEG：

將DSPE-TK與mPEG-NHS在緩沖液中反應，構建DSPE-TK-mPEG；

通過透析法去除多余小分子，凍干獲得終產(chǎn)物。

2. 表征手段：

質(zhì)譜（MALDI-TOF）或NMR：用于確認結構組成；

GPC：用于分子量與分布分析；

FTIR和UV-Vis：驗證TK鍵是否存在；

DLS/ζ電位：納米粒穩(wěn)定性評估；

H?O?降解實驗：驗證ROS響應性。

五、未來發(fā)展前景與挑戰(zhàn)

發(fā)展前景：

智能遞送載體核心材料：TK連接的可響應性使DSPE-TK-mPEG成為智能藥物系統(tǒng)（Stimuli-Responsive DDS）設計的重要組成部分；

多重響應系統(tǒng)構建平臺：可與pH敏感、酶響應、熱敏或還原響應性基團協(xié)同設計，實現(xiàn)多重刺激條件下協(xié)同釋放；

突破PEG困境效應：動態(tài)調(diào)節(jié)PEG隱蔽層，提升靶向識別能力，是“隱身-顯性”切換機制的重要支撐材料；

腦疾病與中樞遞送突破點：利用ROS在腦組織病變區(qū)域升高的特性，實現(xiàn)腦靶向釋放、克服BBB屏障。

當前挑戰(zhàn)：

TK連接鍵合成成本相對較高，存在工業(yè)放大制備難點；

ROS濃度依賴性強，在部分病灶區(qū)域ROS含量不足時可能響應不充分；

長期安全性研究不足，PEG代謝產(chǎn)物與TK斷裂副產(chǎn)物毒性仍需系統(tǒng)評估。

關于我們 ：

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