通過生物可降解二氧化硅納米體系實現(xiàn)蛋白質(zhì)的細胞內(nèi)線粒體靶向遞送（含圖）

線粒體是細胞內(nèi)重要的細胞器，存在于大多數(shù)的真核生物，有自身的遺傳物質(zhì)線粒體NDA（mtDNA）和蛋白質(zhì)合成系統(tǒng)。線粒體在細胞生長和存活中發(fā)揮重要作用，能夠為哺乳動物細胞提供動力和能量，并參與許多信號傳導過程。另一方面，線粒體功能障礙與疾病密切相關，諸如**癥、心血管疾病和神經(jīng)退行性疾病等。靶向線粒體的蛋白質(zhì)遞送被認為是有前景的潛在**策略，但是向雙膜細胞器遞送藥劑是具有挑戰(zhàn)性的。多年來，已經(jīng)發(fā)展了將小分子和納米材料遞送到哺乳動物細胞線粒體中的諸多方法，然而這些方法都不適合于遞送**性蛋白質(zhì)和抗體分子。目前大多數(shù)基于抗體的**都靶向細胞表面或分泌的蛋白質(zhì)，**限制了它們的潛在應用。因此，基于蛋白質(zhì)/抗體的療法主要挑戰(zhàn)在于發(fā)展**的細胞內(nèi)蛋白質(zhì)/抗體遞送策略，實現(xiàn)細胞快速、**攝取和避免內(nèi)體逃逸，以及亞細胞靶向具有重要的研究意義。截止目前，將外源蛋白質(zhì)或抗體遞送到哺乳動物活細胞線粒體中的研究還未見報道。

報道了利用可生物降解的二氧化硅納米體系向線粒體遞送蛋白質(zhì)和抗體。研究發(fā)現(xiàn)，用能夠穿透細胞膜的聚二硫（CPD）和三苯基磷（TPP）修飾納米顆粒表面能夠避免溶酶體的胞吞，大大促進細胞的攝取和線粒體靶向能力，從而為**的線粒體定位、谷胱甘肽（GSH）誘發(fā)的生物降解和功能蛋白進入線粒體提供了足夠的時間，為靶向遞送生物大分子（蛋白質(zhì)/抗體**）到線粒體提供了新策略

圖1 CPD-TPP-protein@BS-NPs的制備及其在細胞線粒體靶向遞送和GSH刺激**釋放的示意圖

圖2 CPD-TPP-protein@BS-NPs生物降解前在細胞線粒體中的分布及其體外刺激釋放

(A) 利用MitoTracker預處理然后用不同的RBBSA@BS-NPs孵化24小時的HeLa細胞的CLSM圖像；

(B) 利用CPD-TPP-RBBSA@BS-NP處理的HeLa細胞的生物TEM圖像（10 mg/mL；孵化24或72 h）；

(C) 利用MitoTracker預處理然后與CPD-TPP-FLIgG@BS-NP（10 mg/mL）孵化24小時的HeLa細胞的CLSM圖像；

(D) 在PBS中利用5 mM GSH孵化不同時間（0至72 h）后FLBSA@BS-NP上清液的熒光光譜；

(E) 從不同FLBSA@BS-NPs（50 mg/mL, 72 h）處理的HeLa細胞中分離的線粒體級分的熒光光譜。

圖3 納米體系成功靶向到線粒體后釋放蛋白質(zhì)/抗體的功能研究

(A) MAOA@BS-NP的TEM圖像；

(B) 用不同MAOA@BS-NPs（50 mg/mL, 72 h）處理的HepG2細胞的線粒體組分的WB分析；

(C) CLSM圖像顯示通過已知小分子探針檢測到的HepG2或SH-SY5Y細胞中的內(nèi)源MAO-A；

(D) CLSM圖像顯示通過CPD-TPP-MAOA@BS-NP（10 mg/mL; 72 h）處理細胞然后與MAO-A探針一起孵化3小時實現(xiàn)MAO-A的成功遞送后HepG2細胞中的線粒體MAO-A活性；

(E) CLSM圖像顯示用抗MTCO2抗體（上圖）或陰性對照（下圖；無抗MTCO2）對HeLa細胞進行免疫熒光染色；

(F) 在用FITC標記的山羊抗兔IgG（H + L）二抗固定和孵化前，用CPD-TPP-anti-MTCO@BS-NPs（10 mg/mL，72 h）處理的活HeLa細胞的CLSM圖像。

文中，作者使用可生物降解的二氧化硅納米體系實現(xiàn)了蛋白質(zhì)/抗體的細胞內(nèi)線粒體靶向遞送。這些負載蛋白質(zhì)的納米粒子能夠被細胞快速、**地攝取，在靶向富集到線粒體后，這些二氧化硅納米粒子能夠在GSH存在時被降解，從而實現(xiàn)功能性生物大分子的釋放。利用這些細胞內(nèi)釋放的大分子可以進行更加深入的功能研究，使得該策略有望用于針對亞細胞靶標的蛋白質(zhì)或抗體**療法。

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