銅是一種必需的微量元素，作為眾多酶、蛋白的核心組成成分，參與機(jī)體如突觸傳遞、氧氣轉(zhuǎn)運(yùn)等多種生命活動(dòng)。銅對(duì)**的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等過程，更是不可或缺。由于銅離子本身是一種重要的生理元素，而目前大部分銅配體**采取全身給藥方式，不加甄選地實(shí)現(xiàn)全身銅耗竭，因此不可避免地出現(xiàn)了一些副作用，如紅斑、視神經(jīng)炎、嘔吐和白細(xì)胞減少等。因此有必要開發(fā)智能遞藥系統(tǒng)，將銅配體**靶向遞送到**部位，特異性螯合**處銅離子，降低**新生血管生成趨勢(shì)，達(dá)到減緩**演進(jìn)或聯(lián)合其他**協(xié)同**的目的。

有課題組構(gòu)建了一種基于兩親性聚多肽的**靶向膠束系統(tǒng)，可共負(fù)載三陰性****（TNBC）一線用藥阿霉素（DOX）和一種可特異識(shí)別銅離子的螯合劑X，并通過cRGD介導(dǎo)靶向至TNBC**新生血管處。

一旦螯合劑X成功負(fù)載銅離子，還可發(fā)出近紅外熒光，達(dá)到診療一體化目的。**后發(fā)現(xiàn)**銅離子含量大幅降低，新生血管含量降低，與DOX聯(lián)用，達(dá)到良好的聯(lián)合**效果，并且系統(tǒng)毒性降低。

圖1. 共遞送銅離子螯合劑和化療**的抗**診療策略。（A）銅離子識(shí)別前后螯合劑X的“OFF-to-ON”過程；（B）基于兩親性聚多肽的**靶向膠束系統(tǒng)，可共負(fù)載DOX和螯合劑X；（C）該膠束系統(tǒng)的**靶向遞送過程及**診療機(jī)理

合成了兩親性三嵌段聚氨基酸類高分子材料（聚乙二醇-聚賴氨酸-聚苯丙氨酸），并利用可靶向**新生血管和**細(xì)胞的cRGD作為靶向功能基團(tuán)介導(dǎo)，構(gòu)建了TNBC靶向交聯(lián)聚合物膠束遞藥系統(tǒng)，用于**共遞送DOX和螯合劑X，并可利用小動(dòng)物活體成像儀與光聲成像系統(tǒng)，在體無創(chuàng)、即時(shí)觀察銅離子的體內(nèi)螯合行為。

圖2.（A）利用共聚焦顯微鏡觀測(cè)靶向膠束的入胞過程；（B）利用光聲成像系統(tǒng)即時(shí)觀測(cè)瘤內(nèi)銅離子識(shí)別螯合過程；（C）利用光聲成像系統(tǒng)對(duì)瘤內(nèi)銅離子識(shí)別進(jìn)行半定量；（D）利用小動(dòng)物活體成像系統(tǒng)觀測(cè)離體器官銅離子識(shí)別現(xiàn)象；（E）利用小動(dòng)物活體成像系統(tǒng)觀測(cè)活體分布及銅離子識(shí)別現(xiàn)象。

在銅螯合劑X存在下，對(duì)于三陰性****MDA-MB-231細(xì)胞，DOX的IC50值可降低52倍，而在荷三陰性****小鼠上同時(shí)發(fā)現(xiàn)，靶向遞送DOX與螯合劑X，無論在**體積、重量上，都實(shí)現(xiàn)了很好的效果。

圖3.（A）MD-MBA-231細(xì)胞上利用MTT法檢測(cè)在螯合劑X存在下DOX的細(xì)胞毒性（螯合劑X濃度固定為6 pmol/L）；在荷瘤鼠上對(duì)不同制劑組進(jìn)行藥效評(píng)價(jià)，包括（B）**體積；（C）離體瘤重；（D）**圖片與（E）體重變化趨勢(shì)；（F）原位TUNEL檢測(cè)各制劑組**后**切片新生血管含量（藍(lán)色：DAPI標(biāo)記細(xì)胞核；紅色：CD31標(biāo)記新生血管）

螯合劑可降低上皮細(xì)胞的遷移與成管能力。在荷瘤鼠上靶向遞送螯合劑X可實(shí)現(xiàn)新生血管含量大幅降低，血氧含量大幅降低。同時(shí)與對(duì)照組相比，靶向遞送螯合劑可使**內(nèi)銅元素含量降至11%。最后，研究者評(píng)價(jià)了各制劑組的生理毒性，發(fā)現(xiàn)靶向遞送DOX與螯合劑X，會(huì)對(duì)主要臟器產(chǎn)生有限的系統(tǒng)毒性。

利用生物相容性兩親性多肽自組裝成靶向功能膠束，用于共載DOX與銅螯合劑，同時(shí)可即時(shí)報(bào)告體內(nèi)銅螯合行為，初步實(shí)現(xiàn)診療一體化，為智能**開發(fā)、****投遞和臨床****提供了新策略。

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zzj 2021.3.22