放射同位素標(biāo)記試劑的合成

放射性化合物的合成制備，受限于其有限資源和高昂的費(fèi)用，因此一般新藥進(jìn)入實(shí)質(zhì)性研發(fā)階段才采用放射性標(biāo)記化合物進(jìn)行示蹤研究。放射性化合物在**研發(fā)中的應(yīng)用多數(shù)傾向于限制在臨床前或臨床研究階段。而進(jìn)入臨床前和臨床研究階段之前的相關(guān)研究中通�？捎弥苯与盎�等新技術(shù)，如用氚水、氚氣、氚復(fù)合物以及近期發(fā)展起來的氚化試劑等目標(biāo)化合物分子中直接引入氚原子，得到簡(jiǎn)單的非定位氚標(biāo)記目標(biāo)化合物，而不必進(jìn)行放射性合成方法進(jìn)行定位標(biāo)記。

此類方法有一定缺陷，如在體內(nèi)易于與體內(nèi)的氫原子交換而導(dǎo)致原藥及其代謝產(chǎn)物失去放射性。但此類非定位標(biāo)記方法有著放射性示蹤物易于標(biāo)記，技術(shù)手段簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)等特點(diǎn)，而且足以完成新藥研究初期目標(biāo)物質(zhì)在體內(nèi)外大致定性和定量目的。

但新藥研究后期，化合物在體內(nèi)ADME研究、代謝動(dòng)力學(xué)研究及物料平衡研究等深入確切的定位定量，甚至進(jìn)一步進(jìn)行代謝產(chǎn)物的定性定量研究中需要穩(wěn)定的定位標(biāo)記化合物來完成。

因此，用化學(xué)合成方法將新藥目標(biāo)化合物中代謝穩(wěn)定基團(tuán)的C，H，I，F 等元素用14C，3H，125I，18F等放射性元素進(jìn)行對(duì)應(yīng)標(biāo)記合成。標(biāo)記合成一般采用含有放射性元素的簡(jiǎn)單化合物，如3H2，14CO2，Na125I 等，在**合成的適當(dāng)步驟中引入，并在制備操作、分離、分析時(shí)均需微量或超微量技術(shù)。

穩(wěn)定同位素標(biāo)記試劑的合成

化學(xué)合成法合成穩(wěn)定同位素標(biāo)記有機(jī)或無機(jī)類試劑通過選擇合適的合成路線，設(shè)計(jì)適合實(shí)驗(yàn)室規(guī)模實(shí)施的精密合成裝置和**催化劑以及特殊精制純化裝置的設(shè)計(jì)、制造，使得原本在工業(yè)條件下合成的多種穩(wěn)定同位素標(biāo)記試劑得以在實(shí)驗(yàn)室的溫和條件下高收率、**的完成制備。

穩(wěn)定同位素標(biāo)記試劑的合成策略不僅要考慮純度和收率，更多的需要考慮工藝過程對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物豐度的影響。因此，需要根據(jù)目標(biāo)產(chǎn)物的定位標(biāo)記選擇合適的同位素原料，充分考慮合成環(huán)境對(duì)豐度影響因素等問題。例如，有機(jī)合成法制備穩(wěn)定同位素13C標(biāo)記試劑，合成路線的設(shè)計(jì)、空氣中CO2的影響、甚至設(shè)備材質(zhì)的成分都會(huì)對(duì)13C同位素的豐度產(chǎn)生明顯影響，在合成穩(wěn)定同位素D標(biāo)記試劑時(shí)，空氣中微量的水分可能會(huì)對(duì)目標(biāo)化合物的豐度產(chǎn)生較大的影響，制備過程中用到的大量含H元素的無機(jī)或有機(jī)試劑，也可能會(huì)對(duì)合成的D標(biāo)記試劑的同位素豐度造成稀釋。

穩(wěn)定同位素標(biāo)記基礎(chǔ)試劑在穩(wěn)定同位素標(biāo)記試劑的化學(xué)合成中起著關(guān)鍵和決定性作用。通常情況下，穩(wěn)定同位素的基礎(chǔ)原料是 H15NO3、13CO和 D2O，以有限的穩(wěn)定同位素基本原料來合成穩(wěn)定同位素標(biāo)記基礎(chǔ)試劑，因而也就使得該類試劑的合成難于普通試劑。如13C或D標(biāo)記甲醇的制備，常規(guī)甲醇的制備已是非常成熟的工藝，采用中高壓反應(yīng)設(shè)備和工藝，條件復(fù)雜、單程轉(zhuǎn)化率低，需將CO氣體循環(huán)利用來得到高收率和高純度的甲醇，這樣的工藝完全不適合13C或D標(biāo)記甲醇的合成。

13C或D標(biāo)記甲醇的合成是通過設(shè)計(jì)精密的催化加氫反應(yīng)器和精餾裝置，以13CO 或 D2O為原料，添加自制的 Cu-Zn-Cr催化劑，采用精細(xì)控制的工藝條件，可使同位素原料的利用率達(dá)90%以上。又如15N標(biāo)記水合肼的合成過程中，雖然參考了工業(yè)化水合肼的工藝過程，但為了提高穩(wěn)定同位素原料尿素-15N2的利用率，除改變了反應(yīng)所需的催化劑外，還對(duì)工藝條件進(jìn)行優(yōu)化，從而使15N同位素利用率達(dá)75%以上。

13C、D標(biāo)記的乙炔、苯、碘甲烷是引入穩(wěn)定同位素標(biāo)記基團(tuán)的重要基礎(chǔ)試劑，制備的基本原則不僅要考慮同位素基礎(chǔ)原料的充分利用，同時(shí)要考慮合成產(chǎn)物的同位素豐度要達(dá)到99 atom%以上。

特殊合成

造影產(chǎn)品

同位素

T1T2造影劑

氘代試劑和原料

**遞送

同位素標(biāo)記

同位素原料

同位素標(biāo)記**

同位素標(biāo)記產(chǎn)品

wyf  12.08